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科学家探求以非天然氨基酸合成蛋白

作者:N/A    | 发布时间:2014-11-26

  氨基酸是构成生命的“乐高积木”,将其一块块地堆积起来就可形成每一个生命功能所依赖的蛋白质。除了极少数的情况外,细胞一般只选择20种这样的积木块。但是,这对于人体细胞组装出可发挥功能的一亿多种蛋白来说已足够了。

  几十年前,一些科学家就试图打造出更多的生命积木。开始时,这些研究只是出于一种学术上的好奇,试图回答有关生命的一些重大问题:为什么只有20种氨基酸?又为什么是这20种氨基酸?研究人员刚开始在实验室中人工制造氨基酸时,他们也只是为了看看这些新型“建筑材料”将构建出什么样的细胞,这样的探索又将导向何处。

  如今,科学家们已经创造出70多种这样的“非天然氨基酸”,并使用它们重启了细菌、酵母乃至哺乳动物细胞的蛋白制造机制,所有这些似乎给蛋白合成增添了一种额外的选择。到目前为止,至少有两个美国生物技术公司正在使用非天然氨基酸,大规模生产此前在自然界并不存在的蛋白质,旨在制作出未来某一天或可治疗癌症、多发性硬化症或其他疾病的新型药物。

  研发药物或还只是一个开始。人造氨基酸也许可开辟出不可预见的新途径,就像20世纪30年代尼龙的发明者无法想象他们的新材料未来会在信用卡和水瓶上得到广泛应用从而大放异彩一样。美国得克萨斯大学生物化学家艾灵顿·安德鲁说:“这会是一种非常强大的技术,我们将能改写生命的每一个化学过程。”

  蛋白合成的任务艰巨异常

  合成蛋白质是一项艰巨的挑战,以至于1984年的诺贝尔化学奖被授予了最终掌握了蛋白合成技术的化学家。几个世纪以来,化学家们一直在制造新的分子,但大部分人只是创造出了易于操控的小化合物。

  相对而言,蛋白质是巨大的:与一个典型的药物分子相比,单个蛋白质的大小很容易地就可超过500倍,而且还具有令人惊异的复杂性。蛋白质一旦构建,还必须将其自身扭曲成一个独特的立体形状,没有这个精确的化学结构,蛋白质在生物学上则是无用的。而人体中的某一个蛋白发生畸变,人体就会罹患囊胞性纤维症。

  而蛋白一旦创建起来,就不是那么稳定:太热或太冷都会使蛋白从根本上改变其状态和功能。斯克里普斯研究所化学家彼得·舒尔茨表示,制作一个蛋白要采取很多的化学步骤。

  20世纪80年代,舒尔茨等人就开始酝酿制造蛋白,并手工插入人为制造的氨基酸。首批蛋白的制造可谓费尽九牛二虎之力,研究人员在上世纪90年代末才开始从细菌身上找到了突破口。一个细菌细胞可将非天然氨基酸纳入自身蛋白内。但这样做也意味着重写了细胞的遗传编码。美国加州大学伯克利分校基础科学研究院的刘畅研究员表示:“这实际上是在改变基因被读取的方式。”

  基因组(被编码在每个细胞的DNA内的遗传物质全部细目)包含着每个蛋白质的指令书。基因引导着细胞建立蛋白质的每一步,发出使用哪种氨基酸及在哪里使用的指令。DNA语言是以化学碱基——腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶来描述的。每3个碱基组合编码出某一特定的氨基酸。当有一种蛋白需要执行特定任务时,比如说,至关重要的肌肉运动或呼吸,编码就由DNA的姐妹分子RNA来进行转录。

  RNA转录的是由腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U)中的3个字母组合成的编码,这些碱基将会替换掉RNA中的胸腺嘧啶。4个碱基就会出现64种三字母组合。例如,UGG是色氨酸的编码;UCC是丝氨酸的编码。所以,对于UGGUCC这样一个RNA序列,将意味着“连接色氨酸,然后是丝氨酸。”

  为新氨基酸写入新的遗传编码提出了一个基本问题:所有64种三字母组合都有发言权。因此,舒尔茨和他的同事把目光瞄准了少数并不对应于氨基酸的组合之一——UAG序列。UAG是一个基因标点符号,当蛋白工厂生产线沿着RNA工作时,读取到UAG编码就意味着“停止,蛋白已完成”。

  美国斯克里普斯科学家利用UAG缺乏特异性的优势,重新规划组合使其对应于一种新的氨基酸。舒尔茨说,“我们没有改变DNA”,相反,研究人员只是给既有DNA赋予了新的含义。

  1999年,研究人员首先宣布使用大肠杆菌获得了成功;之后的十数年,舒尔茨等人已使用UAG重组,先后利用细菌、酵母和哺乳动物细胞获得了人工蛋白。2010年2月,在《公共科学图书馆—综合》(PLoS One)上,舒尔茨研究小组描述说,他们获得了可接受非天然氨基酸的结核病菌,这是以此种方法形成的首个重要的人类病原体。能够操纵结核病菌的蛋白将可能使研究人员更好地研究生物并开发出新的疫苗。

  不过,重组UAG也有其局限性。科学家们仍然只能一次添加一个新氨基酸,或许是两个。(除了UAG,其他两个氨基酸也能编码“停止”信号。)

  40亿年精挑细选未必最佳

  美国加州理工学院的化学家戴维·蒂雷尔则制定了将人工氨基酸植入蛋白的不同方法。他没有重组细胞的既有编码,而是使用一个与天然氨基酸非常类似的替代品。这就像是用一个同样大小和形状的绿色积木来替代一个红色积木。如果红色积木不在身边时,细胞会很勉强地选取一个最接近的积木。这种方法将使非天然氨基酸得到更广泛的应用,但也存在一定的缺点,因为你可能不会总是希望,在每一个需要红色积木的地方出现一块绿色积木。

  在去年的《自然》杂志上,哈佛大学分子遗传学家乔治·彻奇及其同事则介绍了另一种规避基因重组的方法。他的方法一次可重写许多个三字母编码。正如不同的词语可以表示同样的事情,大多数氨基酸也使用多个编码。例如,序列GUU、GUC、GUA和GUG都是缬氨酸的编码。彻奇实验室开发的技术可删除重复的编码(比如GUU),然后将其重写为一个自定义的氨基酸。“我们无法发明新的一套三字母组合,”彻奇说,“但我们可以淘汰那些我们不想要的组合。”一旦编码失去原有的意义,科学家们可以自由地按照自己的选择重写它。

  研究人员现已证明,改变遗传编码是可能的。但他们必须问自己的是,这样做是否能达到目的。毕竟,目前的遗传编码是大自然近40亿年精挑细选的产物。留下来的难道还不是最好的氨基酸和蛋白质?

  彻奇的结论是,未必如此。现存的氨基酸是自然选择的结果,但人类已不再生活在一个自然的世界里。非天然氨基酸的使用也许会允许蛋白质在一个完全人造的环境(如炼油厂)中发挥其功能。某些奇特的生命形式会使用一种自然发生的氨基酸,这种隶属于古生菌群的单细胞微生物可存活在深海热泉的极端压力和温度条件下。

  许多研究人员还希望,非天然氨基酸可导致疾病治疗新方法的出现。美国加州生物技术公司Ambrx的首席技术官赵浩成表示,人造氨基酸可为其他正常分子提供额外的“化学处理”。如果分子有一个可供其他东西停靠的地点,研究人员就可以将其希望的任何化学附件搭载上去。这就像给计算机增加了一个USB端口。

  该公司已经在人体临床试验中测试带有额外氨基酸的蛋白质。例如,某些必须摄取生长激素的人群现在需要每天注射药物,因为其体内的蛋白质降解非常快。Ambrx在其临床准备的生长激素中增加了“第21种”氨基酸,激素在修改之后的几天内仍能保持其生物活性。该化合物目前仍在进行人体测试。不过,在2008年国际内分泌大会上,Ambrx科学家就已报告了由22个志愿者参加的一项研究成果,新注射液至少能保持一个星期的生物活性。

  该公司目前正在研究纳入了非天然氨基酸的其他分子,其中一些有可能被用于治疗多发性硬化症和糖尿病。另一个可能的化学附件是可挂接到抗体的一种毒素,它能集中火力对癌细胞进行攻击。这种方法一直以来都吸引着癌症研究人员的目光,只不过天然蛋白质往往太不稳定,以至于到达其目标前就释放出了毒素。而非天然氨基酸则被寄予希望,其或可使分子维系更长的时间。

  药物开发只是应用的开始

  与此同时,美国西雅图生物科技公司Allozyne则采用了氨基酸替换法来制造蛋白质,以期治疗多发性硬化症。由于生长激素的修改,非天然氨基酸的添加就可帮助分子(在这种情况下,就是多发性硬化症药物干扰素β)在体内保持更长的时间。该药物目前正在进行志愿者安全测试,但测试结果尚未公布。

  这些人造氨基酸像所有生物药品一样具有安全上的问题:新蛋白质能刺激人体免疫系统发动攻击吗?研究人员表示,到目前为止的动物实验表明,机体能够接受新的药物,但安全方面存在的这样或那样的问题必须有待更大规模的研究才能回答。

  人造氨基酸的应用不光在于研发新药。加州理工学院的蒂雷尔等人利用人工氨基酸在分子制作完成时对蛋白进行标记,从而提供了一种能够在任一指定时刻观察细胞正在制作什么产品的能力。这就像是对蛋白质的合成进行了视频直播。研究人员说,这将帮助他们了解细胞是如何应对其环境的。

  舒尔茨也没有放弃引发其好奇心的初衷,即了解为什么自然界提供的20个氨基酸是如此的特殊。也许这20种氨基酸是最佳组合。它也有可能是已故生物学家弗朗西斯·克里克曾经描述的“冻结意外”,给人们留下了当前的遗传编码。也许大自然选定这20种简单的氨基酸,只是因为它们的组合首次使生命得到了维持,而并不一定是最好的组合。如果遥远星球上的其他形式的生命也使用氨基酸,选择也许就会不同。

  科学家们知道,他们正在使用生命的一些最基本要素开展试验。“是否有理由,我们就不应该拥有非天然氨基酸呢?”彻奇说,“在理论上,你可以说,我们可以制造出一种胜过野外生存的有机物。”在其他情况下,外来生物进入自然环境会造成灾难性的后果,如北美河道中的亚洲鲤鱼、澳大利亚的欧洲兔、美国南方的葛藤等。外来生物具有造成原生环境崩溃的历史。

  彻奇认为,这样的意外不太容易发生。一个设计成和额外氨基酸结合发挥功能的有机物,如果周围没有这样的额外附件就无法存活。彻奇表示,尽管如此,还是应该开展实验观察会有什么后果。他计划培育出需要非天然氨基酸的大肠杆菌,并在实验室培养皿中与天然菌株进行混合。最大的可能是,即便可获得额外的氨基酸,带有非自然蛋白的菌株仍将无法生存,但必须等到实验完成,彻奇才能确切地了解会发生什么情形。

  舒尔茨的计划是,了解具有21种氨基酸的生命与通常的20种氨基酸构成的生命是否有所不同。到今年,他希望能培育出在日常生活中其细胞能轻易使用21种氨基酸的小鼠。一个小规模的实验已表明,具有21种氨基酸的生物能以一种实验室模拟的自然选择机制,发展出具有额外功能的蛋白,从而使其比具有20种氨基酸的蛋白拥有更大的进化优势。

  美国俄亥俄州立大学生化学家托马斯·马格雷利说,20种氨基酸对于支持所有生命的蛋白来说已是完美,但这并不意味着它们对所有可能的事物都是完美的。科学家们在过去10年里已制作出过去从不敢想象的“乐高积木”,现在是时候来看看,这些积木块到底能搭建出什么样的建筑。

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